一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助外科手术

荷兰人外科审计科学研究组的 van Zeijl 全面功能性对脑瘤的（从新）除此以外放射治疗进行时了系统会综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

国家每年有上千人至死于脑瘤，其出生部将仍近年来增长，迄今为止 IIa-c 期和 III 期病患者的 5 年适其所环境部将则有 55～80% 和 40～78%，IV 期病患者的 1 年适其所环境部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患者，开刀仍是放射治疗的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用开刀都很难进一步进一步提高适其所环境部将，不必利用除此以外放射治疗手段。

系统会载体放射治疗和病原体疗法已被属实有效，科学研究者解析了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可摘除脑瘤的关的 II/III 期治疗，以指标（从新）除此以外放射治疗对高风险脑瘤的。

除此以外放射治疗

除此以外放射治疗的治疗主要集中于在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年适其所环境部将 ≤ 50% 的 III 期术后的病患者，之外治疗针对高风险 II 期病患者或 IV 期病患者。放射治疗方式以外立体治疗、病原体放射治疗、酪氨酸、接种、抗击 CTLA-4 病原体、抗击 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 抗生素（参照示意图 1）。

示意图 1 脑瘤系统会放射治疗的发展

1． 立体治疗

尽管反其所会部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移功能性脑瘤的标准化放射治疗方案，中位适其所环境为 5.6～11 月初。由于既往科学研究样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 病原体放射治疗

病原体疗法是通过介导病患者病原体系统会、增强病原体其所答来对抗击癌症，分析方法脆弱功能性很好。由于脑瘤是病原体原功能性最强的癌症之一，近数十年该领域科学研究广泛， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被许可运用于除此以外放射治疗，2011 年开始病原体均会抗生素渐渐式微，这些病原体疗法有格外高的反其所会部将、格外长的惟独适其所环境（PFS）和总适其所环境（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 放射治疗晚期脑瘤的视觉效果并未给与属实，FDA 许可 IFNa 运用于除此以外放射治疗是基于 1995 美国政府南部协作组的一项随机印证 飞行测试（RCT），该飞行测试标示出高副作用 IFNa 尽确实缩短无罹患适其所环境（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相比之下较少（n = 280）且科学研究标示出抗生素危险功能性要强。之后的 RCTs 和其他科学研究都未能属实 IFNa 能缩短远期无转移适其所环境（DMFS）和 OS。

该抗生素存有非议的另一个原因就是其相当严重的危险功能性作用相当严重降低了病患者的适其所环境恒星质量。期望科学研究其所己任比对受益于 IFN 放射治疗的亚组人群，以不必要无讨价还价人群接受不必要的放射治疗。迄今为止发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡型病患者的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行时或已顺利进行时的高风险脑瘤除此以外放射治疗的 III 期治疗

1NCT01502696有系统会T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b印证观察功能性科学研究站起OS, RFS, QoL, 危险功能性正常R顺利进行时星期20202NCT01274338有系统会

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹抗肿瘤击

印证1年高副作用拆分IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 危险功能性

正常

C

顺利进行时星期

2018

3

NCT00636168

有系统会

III

样本量

951

检视

3 年伊匹抗肿瘤击

印证

阿司匹林

站起

OS, RFS, QoL, 危险功能性

正常

F

顺利进行时星期

2015

4

NCT02506153

有系统会

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母抗肿瘤击

印证

1 年高副作用拆分 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 危险功能性

正常

R

顺利进行时星期

2020

5NCT02362594有系统会

III

样本量

900

检视

1 年帕母抗肿瘤击

印证

阿司匹林

站起

OS, RFS

正常

R

顺利进行时星期

2023

6

NCT02388906

有系统会

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹抗肿瘤击和阿司匹林匹配纳武抗肿瘤击

印证

1 年纳武抗肿瘤击和阿司匹林匹配伊匹抗肿瘤击

站起

OS, RFS

正常

C

顺利进行时星期

2019

7

NCT01667419

有系统会

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

印证

阿司匹林

站起

OS, RFS, QoL, 安全功能性

正常

C

顺利进行时星期

2020

8

NCT01682083

有系统会

III

样本量

852

检视

1 年达纳沙尼或曲美替尼

印证

阿司匹林

站起

OS, RFS, 安全功能性

正常

C

顺利进行时星期

2018

栏中

R-招募，C-废弃，F-顺利进行时，PEG-聚乙二醇立体化，IFN-酪氨酸，

OS-总适其所环境，RFS-无罹患适其所环境，QoL-适其所环境放射治疗

2) 接种

脑瘤接种可游离持续功能性的病原体反其所会以企示意图转移。脑瘤肝细胞传达独有的关的抗击原，最理想的接种是能以外所有关的抗击原供抗击原递呈肝细胞（APC）比对并游离充分的病原体其所答。早期抗击原表征和游离的病原体抑止相比之下很强，此时接种确实格外好地发挥作用作用。

能用自肝细胞核造成的接种是十分相似的个体立体化放射治疗，但制备这些接种足足很长，这给同种异体接种的分析方法留下了生活空间。既往治疗标示出迄今为止的同种异体接种的欠佳，有些甚至确实有毒，而游离接种脆弱功能性很好，2014 年 Wilgenhof 等能用自肝细胞核体椭圆形肝细胞（DC）放射治疗 III/IV 期术后病患者，6.4 年中位随访期紧接著有 1/3 病患者惟独适其所环境且多达 50% 的病患者存活。

3) 抗击 CTLA-4 病原体

肝细胞危险功能性 T 肝细胞关的抗击原 4（CTLA-4）是病原体均会肽抗生素，CTLA-4 紧密结合 APC 能抑止 T 肝细胞功能，进而压制病患者自身的病原体反其所会。伊匹抗肿瘤击可以阻断 CTLA-4 作用，推动 T 肝细胞活立体化和增生。外科医师必须警惕伊匹抗肿瘤击的病症，最常见的不良反其所会以外发烧、细菌性、功能障碍系统会格氏试剂会（如垂体机能减退、甲椭圆形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均标示出伊匹抗肿瘤击很大进一步提高 III-IV 期病患者中位 OS，28.5% 的病患者哮喘给与了控制。因此国家药剂总局（EMA）于 2011 年许可伊匹抗肿瘤击运用于 III 和 IV 期必定摘除脑瘤病患者的放射治疗。迄今为止有数项治疗仍在进行时，以科学研究完全相同副作用伊匹抗肿瘤击针对完全相同有系统会病患者的。

4) 抗击 PD-1 病原体

一般而言至死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞表面的 T 肝细胞共抑止肽。正常组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 紧密结合后尽确实抑止以致于的病原体其所答，维持病原体耐受。脑瘤肝细胞传达 PD-L1 尽确实抑止 T 肝细胞活立体化和增生，抗击 PD-1 病原体尽确实阻断这一作用。

相比之下伊匹抗肿瘤击，抗击 PD-1 病原体的病症较少牵涉到但危险功能性相当，主要的病症以外发烧、细菌性、肝炎甚至心绞痛、功能障碍哮喘、肾炎、肾功能减退以及溃疡、瘙痒症等皮明目危险功能性反其所会。

2015 年 EMA 许可抗击 PD-1 病原体纳武抗肿瘤击和帕母抗肿瘤击运用于放射治疗必定摘除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，月初初 FDA 许可建立联系分析方法纳武抗肿瘤击和伊匹抗肿瘤击放射治疗晚期脑瘤。科学研究属实纳武抗肿瘤击很大进一步提高 BRAF 野生型病患者的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项关的治疗比较抗击 PD-1 病原体与抗击 CTLA-4 病原体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 病原体运用于可摘除晚期脑瘤病患者的，迄今为止飞行测试仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 抗生素

约 50% 的脑瘤病患者存有 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。介导的苏氨酸磷酸化 BRAF 通过介导丝裂原活立体化蛋白磷酸化（MAPK）通路在肝细胞增生中发挥作用重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路南岸的酪氨酸磷酸化。

科学研究标示出 BRAF 抗生素威罗菲尼和达纳沙尼尽确实再次出现异常 III-IV 期 BRAF 基因突变的病患者造成强烈的其所答，但 6～8 月初后病患者会再次出现MRSA和哮喘方面，这种MRSA之外是由于 BRAF 再次介导或 MEK 基因突变（参照示意图 2）。

建立联系分析方法 BRAF 抗生素和 MEK 抗生素尽确实缩短 PFS 和 OS，增加反其所会部将。常见的抗生素格氏试剂会以外腹水、疲劳、神经功能性、恶心和发烧，BRAF 抗生素还能再次出现异常明目妨碍，如溃疡、光敏、以致于角立体化，甚至皮明目。

示意图 2 BRAF 抗生素牵涉到MRSA的原理

从新除此以外放射治疗

从新除此以外放射治疗不仅能缓解实体的预后，还能进一步提高开刀摘除部将和局部控制部将，其尽确实通过监控反其所会和术后流行病学进行时指标，对从新除此以外放射治疗不其所答的病患者可以改用格外适当的检视。高风险脑瘤的从新除此以外放射治疗还处在早期过渡阶段，以病原体放射治疗集中于于，以外酪氨酸、抗击 CTLA-4 病原体、抗击 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 抗生素、T-VEC，关的治疗仍在进行时中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被许可运用于放射治疗晚期脑瘤。T-VEC 尽确实在肝细胞中复制并性刺激这些肝细胞造成粒肝细胞-巨噬肝细胞集落性刺激特异性（GM-CSF），当这些肝细胞甘油时 GM-CSF 被释放。）

小结

（从新）除此以外放射治疗在晚期脑瘤的很好引起了广泛的重视，大家都在翘首期待 III 期治疗的测试结果，鉴于前期飞行测试观察到的不良事件相当不良影响病患者生活恒星质量，在重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视适其所环境恒星质量的指标。

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校对： 汪宇慧